Zespół jelita nadwrażliwego. Co wiemy o chorobie i jak wiąże się z nieprawidłowościami mikrobioty

Marzena Tataj: Czy możemy mówić o pocovidowym zespole jelita nadwrażliwego?

Grażyna Rydzewska: To jeden z gorących tematów wśród gastrologów i pacjentów. Pocovidowy zespół jelita nadwrażliwego jest związany z nieprawidłowościami mikrobioty, co potwierdzają opublikowane badania. Większość z nich dotyczy SARS-CoV-2 w wariancie Delta. Jeszcze nie wiemy, jakie reperkusje w jelitach będzie dawał wariant Omikron, ale można przypuszczać, że będzie zaburzał mikrobiotę w mniejszym stopniu, tak jak wirusy paragrypowe. Najlepszym przykładem mniejszej zjadliwości Omikrona jest nasz szpital, w którym jeszcze rok temu było pełno pacjentów covidowych, a teraz przyjmujemy ich od czasu do czasu. Nie oznacza to, że choroba występuje rzadko – po prostu jej przebieg jest łagodniejszy i nie wymaga hospitalizacji.

Jako jedni z pierwszych na świecie w Klinice Gastroenterologii CSK MSWiA przeprowadziliśmy badanie opublikowane w „Polskim Archiwum Medycyny Wewnętrznej”, które polegało na ankietowaniu pacjentów szpitalnych, a więc o najcięższym przebiegu COVID-19. Ankietowaliśmy ich trzykrotnie: przy wypisie ze szpitala, a następnie po trzech i sześciu miesiącach od wypisu. Dla zobiektywizowania oceny wyników z grupy ankietowanych wyłączyliśmy pacjentów, którzy mieli objawy brzuszne przed hospitalizacją. W ramach badania odnotowywaliśmy objawy odpowiadające kryteriom zespołu jelita nadwrażliwego, które oprócz bólów brzucha i zaburzonego cyklu wypróżnień uwzględniają jeszcze czynnik czasu, co oznacza, że owe dolegliwości muszą zdarzać się minimum raz w tygodniu przez minimum trzy miesiące. Badając pacjentów po sześciu miesiącach od wypisu, stwierdziliśmy aż 5,4 proc. przypadków zespołu jelita nadwrażliwego, co jest dużą liczbą, zważywszy na masowość zachorowań na SARS-CoV-2. Przy badaniu objawów brzusznych bez kryterium czasowego wyniki były jeszcze bardziej niepokojące: 20 proc. pacjentów przy wypisie ze szpitala miało objawy brzuszne – a przypominam, że braliśmy pod uwagę tylko tych, którzy nie mieli takich objawów przed zachorowaniem. Pół roku później takich pacjentów z objawami było aż 28 proc. Jak to tłumaczyć? Otóż wirus SARS-CoV-2 ma powinowactwo nie tylko z tkanką płucną, ale także z przewodem pokarmowym, bo łączy się poprzez receptory angiotensyny II tak samo w tkance płucnej, jak i w komórkach nabłonka jelita. W rezultacie mamy nasiloną dysbiozę, co wygląda jak poinfekcyjny zespół jelita nadwrażliwego, znany z różnych zakażeń bakteryjnych, jak choćby tzw. zemsty faraona. Zdarza się, że podczas pobytu w Egipcie przechodzimy ostrą biegunkę infekcyjną, a po powrocie do domu objawy utrzymują się bez patogenu czasem nawet przez trzy lata. Podobnie wygląda sprawa z infekcją COVID-19 wywołującą poinfekcyjny zespół jelita nadwrażliwego, w którym objawy utrzymują się równie długo. Gastrolodzy ostrzegają nawet, że po pandemii COVID-19 spodziewają się pandemii objawów brzusznych.

MT: Czy SARS-CoV-2 w obrębie przewodu pokarmowego oddziałuje negatywnie jedynie na jelita?

GR: Prowadziliśmy też badania nad górnym odcinkiem przewodu pokarmowego, bo kilka procent pacjentów z COVID-19 zgłaszało objawy dyspeptyczne, co również tłumaczymy zaburzeniem mikrobioty i zwiększoną częstością choroby refluksowej. Na rozwój chorób układu pokarmowego często wpływa stres, który w pandemii był większy, bo pacjenci z zaburzoną osią mózgowo-jelitową gorzej reagowali choćby na konieczność izolacji. Liczymy się ze zwiększoną liczbą pacjentów ze schorzeniami układu pokarmowego. Dlatego zamiast leczyć ich jedynie objawowo, należy szybciej działać w sposób nacelowany na przywrócenie równowagi mikrobioty, czyli włączać probiotyki i rifaksyminę alfa.

W trakcie pierwszej fazy pandemii SARS-CoV-2, kiedy byliśmy szpitalem zamkniętym i opiekowaliśmy się wyłącznie chorymi na COVID-19, wspólnie z Uniwersytetem Jagiellońskim wykonaliśmy badanie finansowane przez NCBiR, a dotyczące wpływu mikrobioty na przebieg choroby. Wyniki dowodzą, że dysbioza występująca u pacjentów z COVID-19 była predyktorem wyższej śmiertelności, gdyż nasilała progresję zmian w płucach przy wariancie Delta (bo wtedy były robione badania).

MT: Czy zatem można przyjąć, że SARS-CoV-2 to patogen, który będzie powodował nową chorobę jelit?

GR: Trudno powiedzieć, który patogen wywoła poinfekcyjne zapalenie jelit i u jakiej osoby. Znamy przypadki, jak ten w Kanadzie, kiedy to woda zakażona bakteriami Escherichia coli i Campylobacter species spowodowała zachorowanie tysięcy pacjentów, którzy latami cierpią na zespół jelita nadwrażliwego. Obecnie możemy mieć do czynienia z poważnym problemem dla systemu ochrony zdrowia, zważywszy na masowość zakażeń wirusem SARS-CoV-2, który wprawdzie sam nie indukuje choroby jelit, ale powoduje, że około 20 proc. pacjentów ma objawy brzuszne, a z tej liczby u 5 proc. obserwuje się zespół jelita nadwrażliwego. Dlatego nie wolno zwlekać z podjęciem terapii celowanej. Jeżeli przychodzi pacjent po przebytym COVID-19, u którego nadal utrzymują się bóle brzuchu i biegunka, to bezwzględnie należy działać na mikrobiotę, bo kolejne zakażenie COVID-19 może dać cięższy przebieg. Pacjentom, którzy przeszli również zakażenie Clostridioides difficile, na zakończenie leczenia zawsze włączamy rifaksyminę, natomiast tym, którzy nie byli zakażeni Clostridioides difficile, podajemy rifaksyminę jedynie w przypadku towarzyszących przetrwałych objawów brzusznych.

W naszym badaniu wykazaliśmy kilkukrotnie większą częstość zakażenia Clostridioides difficile u pacjentów zakażonych SARS-CoV-2, a powodem była właśnie dysbioza spowodowana silną antybiotykoterapią i zaburzoną równowagą mikrobioty, w której chorobotwórcza bakteria szybciej się namnaża. Nasze wyniki przeczą innym publikacjom, w których prognozowano mniej zakażeń typu Clostridioides, ze względu na wdrożony większy reżim sanitarny. Jest wręcz przeciwnie, bo trzeba pamiętać, że ta bakteria nie przenosi się jedynie od osoby zakażonej, ale często selekcjonuje się z własnej, niezrównoważonej mikrobioty pacjenta.

MT: Co wiemy dzisiaj o funkcjonowaniu osi mózgowo-jelitowej?

GR: Zawsze wiedzieliśmy, że przewód pokarmowy jest sterowany centralnie, że stres wyzwala bóle brzucha i biegunki, i odwrotnie – objawy brzuszne nasilają stres. Od pewnego czasu posługujemy się w literaturze pojęciem osi mózgowo-jelitowej, ale teraz wiemy, że w tym układzie funkcjonuje trzeci partner – mikrobiota, która stabilizuje lub niszczy barierę jelitową, sprawiając, że do układu krążenia przedostają się toksyczne produkty przemiany bakteryjnej. Dysbioza może zmniejszać produkcję krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych. Zatem kiedy jest zaburzona mikrobiota, częściej dochodzi do zaburzenia funkcjonowania osi mózg–jelito.

Kiedyś obowiązywało w gastroenterologii pojęcie chorób psychosomatycznych, co było określeniem stygmatyzującym, bo w podtekście sugerowało zachwianą równowagę psychiczną jako powód bólów brzucha. Z czasem zaczęliśmy mówić o nadwrażliwości trzewnej, której towarzyszą czynnościowe bóle brzucha, wzdęcia czy dyspepsja, o czym przekonywały nas proste eksperymenty. Osoba zdrowa nie poczuje bólu w kolonoskopii przy wprowadzeniu balonika napompowanego do określonej objętości. Natomiast osoba z nadwrażliwością trzewną będzie odczuwać silne bóle wyzwolone przez ten bodziec podprogowy. Nie jest to reakcja histeryczna, ale ból realny. Powstaje pytanie, dlaczego niektóre osoby tak reagują na bodźce podprogowe.

W 2016 r. zostały opublikowane Kryteria Rzymskie IV, które stanowią aktualizację kryteriów diagnostycznych zaburzeń czynnościowych układu pokarmowego, określanych zgodnie z nową definicją zaburzeniami interakcji jelitowo-mózgowych. Główne zmiany nakazywały eliminację określenia „czynnościowy”. Zamiast tego wprowadzono pojęcie chorób mikroorganiczych, bo zapalenie czy rozszczelnienie jelit oraz dysbioza to są zaburzenia mierzalne. I tak przeszliśmy rewolucję od chorób psychosomatycznych do chorób mikroorganicznych, które zupełnie inaczej postrzegamy. Owszem, możemy czasem wspomagająco włączyć leki psychotropowe, ale przede wszystkim celujemy w stabilizację mikrobioty i poprawę szczelności błony śluzowej jelit. Problem w tym, że jeszcze nie potrafimy tego bardzo dobrze robić. Są dostępne badania mikrobioty, laboratoria oferują ich wykonanie metodą sekwencjonowania lub genetyczną, ale ekperci nie polecają ich stosowania w rutynowej diagnostyce. Wykonane u pojedynczego pacjenta w dowolnym punkcie czasowym nie mają bowiem odniesienia i najczęściej trudno je interpretować, w rezultacie nie dają więcej informacji niż testy oddechowe czy badanie kalprotektyny, a przede wszystkim dobrze zebrany wywiad.

Mikrobiota jest jak odcisk palca, każdy z nas ma inną, jedyną i odpowiednią tylko dla nas. Skoro nie ma jednego wzorca mikrobioty, to jej regulacja dostępnymi preparatami probiotycznymi nie może być doskonała. Na dodatek większość probiotyków w naszych aptekach to suplementy diety, których rejestracja nie wymaga badań klinicznych. Dlatego należy wybierać tylko te, które mimo wszystko takie badania mają, czyli najczęściej te zalecone przez lekarza. Pamiętać należy, iż działanie probiotyków jest szczepozależne, a więc różne preparaty należy zalecać w różnych wskazaniach. Do zastosowania mamy też eubiotyk – rifaksyminę alfa (którą podajemy w razie infekcji lub stale w chorobie uchyłkowej jelit) oraz właściwą dietę, bez produktów wysoko przetworzonych i wzbogaconą o błonnik rozpuszczalny.

MT: Coraz częściej słyszy się o przeszczepach mikrobioty.

GR: W niektórych przypadkach przeszczep mikrobioty jest wręcz konieczny. My stosujemy tę procedurę wyłącznie jako leczenie nawrotowego zakażenia Clostridioides difficile. W takich przypadkach odnosimy spektakularny sukces, bo mamy ciężko chorego pacjenta z dysbiozą, którą regulujemy, przezwyciężając tę bakterię. Natomiast w przypadku chorób przewlekłych przeszczep mikrobioty będzie odnosić mniejszy skutek, gdyż stan przewlekły wymaga stałej podaży, a ponadto trzeba mieć na uwadze, że nasza mikrobiota walczyć będzie z tą podaną w przeszczepie i wypadkowa jest niejasna – po tygodniu czy dwóch pożądany efekt może się nie utrzymać. Nie mamy też pewności, czy nie przenosimy predyspozycji dawcy, który może nie być dawcą idealnym.

Dwa lata temu ukazały się europejskie wytyczne dotyczące badań dawcy mikroboty, ich spełnienie jest konieczne dla bezpieczeństwa procedury, ale też znacząco podnosi jej koszt. My zamawiamy mieszankę od kilku dawców, łagodząc w ten sposób wpływ nieoczekiwanych i niekorzystnych zjawisk. Znamy przecież eksperymenty, w których szczupłym myszom przeszczepiano mikrobiotę myszy otyłych – zaczynały tyć przy tej samej podaży energii. To doświadczenie pokazuje, że z przeszczepem mikrobioty można przenieść pewne cechy i predyspozycje dawcy.
Podsumowując, regulacja naszej mikrobioty jest jeszcze daleka od doskonałości, ale wiemy, w co celować i jak ważna jest szczelna bariera jelitowa oraz nieprzenikanie substancji toksycznych. Utrzymywanie zdrowej mikrobioty ma ogromne znaczenie w leczeniu wielu chorób, a w chorobach zaburzonej interakcji jelito–mózg ma znaczenie kluczowe.

MT: Na czym polega szczelność jelit?

GR: Komórki błony śluzowej jelit mają połączenia międzykomórkowe sprawiające, że zawartość treści jelitowej – która przecież nie jest jałowa, ale zawiera mnóstwo bakterii potencjalnie patogennych – nie przenika przez tę barierę. W stanach dysbiozy – zmniejszonej produkcji kwasów krótkołańcuchowych i niedoboru błonnika – dochodzi do stymulacji przez niekorzystne bakterie, czyli do mikrozapalenia, które powoduje rozszczelnienie się tych połączeń. Wówczas zawartość jelit zaczyna przenikać do krwiobiegu, co możemy rozpoznać na przykład po zwiększonym poziomie lipopolisacharydów we krwi, które pochodzą ze ścian komórek bakteryjnych. Podobnie jest z poziomem cytokin zapalnych. Wtedy przenoszące się krwiobiegiem zapalenie ujawnia się w najsłabszym miejscu naszego organizmu. Może więc wpływać niekorzystnie na przebieg choroby wieńcowej, na nasilenie objawów brzusznych, na zaburzenia psychiczne, depresję czy na tkankę płucną. Regulacja mikrobioty może mieć znaczenie wspomagające w leczeniu wielu chorób dermatologicznych, reumatologicznych, nefrologicznych.

MT: Skoro znamy wagę działania osi mózgowo-jelitowej, to psychiatrzy powinni zacieśnić współpracę z gastrologami.

GR: To prawda, psychiatrzy również zauważyli znaczenie dysbiozy. W 2018 r. w „Journal of Psychiatry” opisano ciekawą koncepcję, która przywołuje historyczne pojęcie Junga nieświadomości zbiorowej, co oznacza kulturowy wzorzec, którzy społeczeństwo wykształca i przenosi nieświadomie. Okazuje się, że w kształtowaniu nieświadomości zbiorowej dużą rolę odgrywa mikrobiota, warunkująca określone zachowania społeczne. Jedno z badań polegało na pokazaniu kobietom obrazów wyzwalających emocje i zbadaniu przy tym ich czynnościowego rozmazu mózgu, żeby zobiektywizować wyniki. Kiedy tym samym kobietom po czterech tygodniach przyjmowania probiotyków pokazano te same obrazy – ich reakcje były zupełnie inne. Na tym przykładzie widać, jak duża jest siła osi mózg–jelita. Dlatego w 2018 r. po raz pierwszy wprowadzono pojęcie psychobiotyków, czyli probiotyków, które poprawiają naszą reakcję na stres. Przydatność psychobiotyków jest obecnie badana w chorobie Alzheimera, Parkinsona, bezsenności, depresji, a nawet w stresie życia codziennego. Jest już na polskim rynku dostępny preparat zawierający probiotyki nacelowane na walkę ze stresem. Ich mieszanka była zweryfikowana w różnych badaniach klinicznych (nie tyko ankietowych) z dobrym rezultatem pod względem zmniejszenia poziomu kortyzolu we krwi, czyli zmniejszeniu podatności na stres.

MT: Czy pacjenci rozumieją znaczenie mikrobioty?

GR: Z tym jest właśnie bardzo różnie. Dlatego zawsze zwracam uwagę pacjentom na rzetelność w przyjmowaniu leków. O ile kurację antybiotykiem przechodzimy w zasadzie zgodnie z dyspozycją lekarza, to już towarzyszącą antybiotykoterapii kurację probiotykami totalnie lekceważymy, przyjmując je, kiedy się nam przypomni, a kończymy ich stosowanie razem z antybiotykiem. Tymczasem na zasiedlenie probiotyków w jelicie potrzeba minimum miesiąca, a czasem trwa to dłużej.

MT: Wrocławska firma BioCam opracowała i planuje wprowadzić na rynek w 2024 r. kapsułkę do badania przewodu pokarmowego. Takie bezbolesne badanie jest bardzo oczekiwane przez pacjentów.

GR: Kapsułki do badania jelita cienkiego są stosowane od lat, więc dobrze, że polska firma też pracuje nad takim rozwiązaniem. Na rynku są dostępne kapsułki z Chin, Korei, Izraela czy USA. Wszyscy je modernizują i ulepszają, ale nikt nie chce obniżyć ich ceny, a to będzie kluczowe dla refundacji NFZ i szerszego stosowania. Poza niską ceną istotną zaletą nowej kapsułki byłaby możliwość nagrania całego jej pasażu, od połknięcia do wydalenia, bo teraz kapsułki „włączają” się w żołądku i zaczynają filmować jelito cienkie lub jelito grube. Czasem zawodzą i dostajemy obraz fragmentaryczny, co zmniejsza jego przydatność diagnostyczną. Obecnie te urządzenia są wykorzystywane do badania jelita cienkiego, w którym jest najmniej patologii, bo tyko 5 proc. krwawień z przewodu pokarmowego pochodzi z jelita cienkiego, a krwawi głównie jelito grube lub żołądek. Na razie kapsułka nie zastąpi endoskopii, tak jak by sobie życzyli pacjenci – jest badaniem komplementarnym do endoskopii.

Prof. dr hab. n. med. Grażyna Rydzewska-Wyszkowska – specjalista chorób wewnętrznych, gastroenterolog. Kieruje Kliniką Chorób Wewnętrznych i Gastroenterologii z Pododdziałem Leczenia Nieswoistych Chorób Zapalnych Jelit Państwowego Instytutu Medycznego MSWiA. Wiceprezes Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii, członek zarządu Polskiego Klubu Trzustkowego. Stworzyła krajowy rejestr osób chorych na chorobę Leśniowskiego-Crohna.